V době husitských válek zůstávali Mělničané ve spolku s pražany. Za vlády Jiřího z Poděbrad město hospodářsky prosperovalo. Od konce 15. století však stagnovalo a později upadalo. Situace se zhoršila zejména po potlačeném protihabsburském odboji českých měst a části šlechty roku 1547. Král Ferdinand I. Habsburský zabavil městu všechen majetek, postihl ho citelnou finanční pokutou, zrušil cechy, dosadil do města císařského rychtáře. Období od husitských válek do třicetileté války se stalo zlatým věkem pro mělnické vinaře. Rozšiřovaly se vinice, bohatí měšťané financovali stavbu kostelu sv. Ludmily a na Chloumku kostel Nejsvětější Trojice.